Medicina regenerativa. Células madre en enfermedades del corazón -1a. parte-

Medicina regenerativa. Células madre en enfermedades del corazón

Dra. Elvira Dorticós Balea y Dr. Porfirio Hernández Ramírez

Resumen

La aplicación de la medicina regenerativa en pacientes con enfermedades cardiovasculares, ha sido objeto de numerosas investigaciones en los últimos años, tanto en procesos agudos como el infarto del miocardio, crónicos como la cardiopatía isquémica, o ambas situaciones. Diferentes fuentes de células se han utilizado. Los primeros intentos se iniciaron en el laboratorio con células embrionarias, después se comenzaron a inyectar miocitos autólogos, obtenidos del músculo esquelético y cultivado antes de su inyección. Más recientemente surgió como una “nueva estrella” la ya bien conocida célula madre hematopoyética adulta de la médula ósea. Se ha hecho evidente que las células de la medula ósea tienen la capacidad de diferenciarse hacia cardiomiocitos. El mecanismo por lo que esto ocurre no está aún bien dilucidado; se plantea que se debe a la plasticidad de estas células, cuando son inyectadas directamente en el área isquémica durante una cirugía de derivación o bien por vía intracoronaria, por vía transendocárdica o por vía sistémica. En la literatura mundial se han comunicado varios estudios al respecto, pero la mayoría abarcan un escaso número de pacientes, pocos tienen grupo control y son estudios no aleatorizados. En ellos se ha demostrado la factibilidad, eficiencia e inocuidad del proceder. Sin embargo, aún se mantienen diferentes interrogantes sobre este proceder.

Palabras clave: célula madre hematopoyética, infarto del miocardio, cardiopatía isquémica, medicina regenerativa.

Uno de los acontecimientos más fascinantes en los últimos años ha sido la aplicación de la medicina regenerativa en las enfermedades cardiovasculares, ya que, a pesar de los recientes avances en el tratamiento médico y en las técnicas intervencionistas para revascularizar las coronarias, la enfermedad coronaria isquémica y la insuficiencia cardíaca (IC) continúan siendo las causas más frecuentes de morbilidad y mortalidad en el mundo desarrollado.^1,2

Una gran proporción de estos pacientes pueden desarrollar insuficiencia cardíaca debido al remodelado ventricular, proceso caracterizado por una expansión mecánica de la pared infartada, seguida de una progresiva dilatación y disfunción ventricular.³

Los esfuerzos para tratar pacientes con enfermedades cardíacas avanzadas se habían centrado en el trasplante de corazón y más recientemente, en los dispositivos mecánicos ventriculares.¹ El trasplante de corazón tiene como limitante la escasez de donantes, la elevada mortalidad por infecciones secundarias a la inmunosupresión que requieren estos pacientes y en el caso de los dispositivos mecánicos, el riesgo de complicaciones trombóticas. Por otra parte, en la mayor parte de estos pacientes, la calidad de vida es pobre y la mortalidad muy elevada.

Esto motivó que se continuaran buscando alternativas terapéuticas. El surgimiento de la medicina regenerativa, basado en la plasticidad de las células madre y las evidencias de que el miocardio puede regenerarse, aunque de forma limitada, han servido de fundamento a la utilización del trasplante de células madre al corazón. Para reparar el corazón se han invocado nuevos mecanismos basados en las evidencias de que este puede sufrir un proceso de reparación en la vida adulta y de que la vasculogénesis no es una actividad dependiente solo de la etapa de desarrollo fetal.⁴

Los nuevos conceptos sobre la plasticidad de las células madre y el conocimiento de que esta puede residir en diversos tejidos y también diferenciarse hacia diversos tejidos y órganos, han sido aportes importantes para el desarrollo de la medicina regenerativa.^5,6

Existía el dogma de que el miocardio no tenía posibilidades de regenerarse después de un daño celular, por ejemplo, el producido por un infarto agudo del miocardio (IM), debido a que los cardiomiocitos adultos son células totalmente diferenciadas . Recientemente surgieron evidencias de que existe cierto grado de mitosis y de formación de nuevos miocitos, predominantemente en el borde del área de un IM.^7,8

Anversa y colaboradores⁷ comunicaron la existencia de las células madre cardíacas (CMC) residentes en el corazón del adulto, tanto normal como patológico. Estas nuevas células descritas tienen la propiedad de que pueden diferenciarse hacia células endoteliales, musculares lisas y cardiomiocitos funcionantes y, por lo tanto, son capaces de producir regeneración miocárdica después de un infarto en experimentos con ratones.⁹

En mamíferos, estas CMC son lin-, c kit+ (CD117+) y se ha demostrado que son capaces de producir regeneración cardíaca cuando se inyectan por vía intravascular. 10 Pero también se ha demostrado la existencia de estas CMC en el corazón humano y pueden dar lugar a la formación de nuevos miocitos en pacientes con estenosis aórtica¹¹ y con cardiopatía isquémica.¹²

Además de esta CMC, en los 2 últimos años, se han comunicado otras poblaciones de células cardíacas primitivas con capacidad de diferenciarse hacia cardiomiocitos, regenerar las áreas de IM o ambas cosas.¹³ Entre estas, una población celular denominada como población lateral, o side population cardíaca (SPC), con características similares a las que existen en la médula ósea (MO), ya que tienen capacidad funcional para expulsar el citofluorocromo Hoechst 33342 cuando el análisis se realiza en un separador de células activadas con fluorescencia (FACS). Esta SPC es inmunofenotípicamente diferente de las células madre hematopoyéticas (CMH) provenientes de la MO , están presentes en el corazón adulto normal y son capaces de diferenciarse desde el punto de vista bioquímico y funcional, hacia cardiomiocitos maduros, y por lo tanto, identifica a esta SPC como una fuente de progenitores cardíacos diferentes.¹⁴

La relación entre los diversos tipos de progenitores cardíacos no está clara, al igual que los mecanismos por los que se mantiene una reserva de CPC bajo condiciones normales y patológicas; lo que sí es un hecho importante dentro de la biología cardíaca, es la demostración de esta hipótesis de que el corazón es un órgano con capacidad de autorrenovación, lo cual es un descubrimiento revolucionario en esta ciencia.

La nueva formación de cardiomiocitos también puede deberse a que células madre residentes en la MO y otros tejidos, migren hacia el tejido cardíaco dañado y se diferencien.^15,16

En pacientes que han sufrido un IM se ha encontrado un aumento en el número de células CD34+ circulantes, con un pico máximo a los 7 días, y se propugna que esto representa una activación del mecanismo de regeneración ante un proceso de injuria del miocardio. Existen variables como la edad del paciente, los antecedentes de enfermedad coronaria previa, asociación con infecciones, una angioplastia precoz, que parecen influir en el número de estas células que pueden movilizarse hacia la sangre periférica (SP).¹⁷

Otro hecho que sostiene esta hipótesis es el quimerismo que se ha encontrado cuando se realiza trasplante de corazón entre personas de diferente sexo. Por lo tanto, probablemente existen 2 vías mediante las cuales el corazón de un donante del sexo femenino puede ser repoblado por células del receptor masculino:

• Por células indiferenciadas presentes en el remanente del corazón del receptor.
• Por transporte a través de la circulación sistémica de células indiferencias residentes en la MO del paciente trasplantado, que son capaces de movilizarse hacia el tejido dañado y en virtud de su plasticidad diferenciarse hacia cardiomiocitos.^18,19

Sin embargo, esta capacidad de regeneración es limitada y no es suficiente para remplazar los miocitos dañados después de un IM. Por lo tanto, para restablecer la función cardíaca, se ha planteado que es necesaria la terapia celular mediante el trasplante de células que puedan producir nuevos miocitos.

Con la terapia celular para el corazón se persiguen varios objetivos:²⁰

• Remplazar los miocitos dañados necróticos e hipofuncionantes por miocitos funcionantes (miogénesis).
• Mejorar la angiogénesis y la vasculogénesis del corazón dañado.
• Limitar la expansión de la escara y de la dilatación ventricular, lo que potencialmente incrementa la contractilidad regional y mejora la función ventricular.
• Mejorar la función contráctil del corazón.

Los mecanismos por los que se puede alcanzar una mejoría de la función ventricular mediante el trasplante de células madre, no está bien definido. Pueden participar la mejoría de la angiogénesis y la vasculogénesis, la mejoría de la sobrevida del área de miocardio en hibernación, así como efectos paracrínicos de las células inyectadas y modulación del tejido cicatrizal.²¹ El hecho fundamental es que estas actividades pueden disminuir o revertir el proceso de remodelado cardíaco con disminución del área del infarto, lo que trae como consecuencia la mejoría de la función ventricular.

La primera aplicación clínica de la terapia celular se reportó por Menasché en un estudio de fase 1 en que se trasplantaron mioblastos esqueléticos.²² En ese mismo año, Orlic demostró que las CMH podían transdiferenciarse hacia cardiomiocitos en ratones que habían sufrido un daño miocárdico.²³ Esto marcó un hito en el campo de la terapia celular en pacientes con IM, IC o ambos procesos. Las CMH se han inyectado, tanto directamente en el tejido muscular que rodea al área infartada, como por vía intracoronaria mediante cateterismo o por vía transendocárdica. Así comenzaron los estudios experimentales en animales, tratando de explicar todos los mecanismos por los que este proceder podría ser útil. No obstante, aún no existen conclusiones, pero se debe resaltar el hecho de que la terapia celular se ha movido rápidamente del área experimental a la clínica. Si bien los datos preliminares apoyan la utilidad de la terapia celular para su aplicación en la regeneración del miocardio isquémico, muchos aspectos quedan aún por dilucidar, lo que ha ocasionado que existan muchas interrogantes sobre este proceder, entre ellas:

• ¿Cuál es el mejor tipo de célula a administrar?
• ¿Las células deben ser procesadas o deben ser administradas como poblaciones celulares sin purificar?
• ¿Cuál es la fuente de células más apropiada?
• ¿Por que vía se administran?
• ¿En qué enfermos se debe aplicar esta terapia: en agudos o en crónicos?
• ¿Cuál es el número óptimo de células a administrar?