Formas de administración -4a. parte-

Formas de administración

La regla de oro en relación con la forma de administración es trasplantar el número suficiente de células en la región del miocardio dañada y alcanzar el máximo de retención de las células en dicha región. Es importante el lugar de la administración, no solo para inyectar con certeza en el sitio de la lesión, sino porque las células parecen diferenciarse hacia la estirpe celular del sitio en que se inyectan. La mortalidad celular puede ser muy alta cuando se implantan en el centro de una escara fibrótica, debido a la disminución de nutrientes y de oxígeno que tiene el miocardio isquémico. El implante de las células debe hacerse preferentemente en las áreas periféricas (zonas intermedias entre escaras y miocardio normal) y la asociación con angiogénesis terapéutica puede mejorar la sobrevida celular.⁴¹

Vías de administración de las células madre en cardiopatías. a) transepicárdica; b) intracoronaria; c) transendocárdica; d) intravenosa.

Estas pueden ser:

a) Transvascular:

Co mprende: la vía endovenosa, la inyección intracoronaria y la movilización de células progenitoras hacia la sangre periférica. La forma transvascular ha sido la ruta más empleada en el infarto en fase aguda, cuando el IM es reciente y se hace reperfusión, momento en que las moléculas de adhesión se expresan de forma significativa.

La vía intravenosa: consiste en la inyección de las células al torrente sanguíneo mediante un catéter venoso central. Tiene la ventaja de ser un procedimiento simple, que se puede emplear en casos con infarto agudo. Sin embargo, tiene la desventaja potencial de que la dispersión de las células hacia otros órganos reduce el número de células que llegan al miocardio y se adhieren a él.⁴²

El proceso de incorporación implica una interacción célula-tejido circundante y célula-célula, lo que trae como consecuencia que la célula trasplantada se implante en el tejido del receptor.⁴³

La infusión intracoronaria: es similar a la técnica de cateterización, por lo tanto, puede realizarse en cualquier institución que realice coronariografía. Las células se inyectan a través de un catéter intracoronario y dependiendo del lugar donde este se encuentre, las células se dispersan por el lecho arterial coronario o se sitúan en un área específica del miocardio. Esta técnica, que se ha empleado en el IM agudo, también puede ser muy útil en el caso de las miocardiopatías idiopáticas, donde no existe un área o zona de infarto bien delimitada y así las células se dispersan a través de la circulación coronaria hacia diferente áreas afectadas.³⁸ En el caso de un IM, el catéter se coloca cerca del área de necrosis para depositar mayor número de células en esta área afectada.³⁹

Movilización de CMH de la sangre periférica: este método reciente ha generado nuevas expectativas, es el uso de factores estimuladores de la movilización de las células madre endógenas, sin realizar extracción, basados en la hipótesis de que por un mecanismo de atracción, estas células migran hacia el área de tejido dañado, donde se asientan y diferencian.⁴⁴

Más frecuentemente se utilizan progenitores celulares que pueden recogerse por aféresis de sangre periférica, después de movilizarlos mediante la inyección sistémica de un factor de crecimiento e inyectarlos directamente en el área afectada o readministrarlos por vía intracoronaria.^45,46

b) Inyección directa en el músculo cardíaco:

Esta es la ruta preferida en pacientes en fases más avanzadas con cardiomiopatía isquémica crónica y enfermedad coronaria avanzada.

Por vía transepicárdica : las células se inyectan directamente en el miocardio. En humanos esta vía se ha utilizado hasta el momento en conjunto con una cirugía de revascularización o by-pass, o durante la colocación de un dispositivo mecánico ventricular.⁴⁷

La inyección de las células se hace directamente en el área afectada y sus bordes. Teóricamente, representa la forma más precisa de administración de las células y ha sido la forma más empleada en los estudios clínicos. Tiene la limitante de que solo se puede realizar a pacientes que van a ser sometidos a cirugía de revascularización, debido al riesgo quirúrgico y anestésico. La ventaja potencial de este proceder es la posibilidad de visualizar directamente el área necrótica e inyectar las células con mayor precisión, mediante agujas finas de calibre 25, en el área afectada y en la que la circunda. Se administran repetidas inyecciones de pequeños volúmenes que aportan numerosas células. Por esta vía también se han inyectado CMH por toracotomía mínima en pocos casos, pero con este proceder se ha observado una alta frecuencia de arritmias.

La vía transendocárdica cada día va ganando más popularidad. Se hace por vía percútanea y se emplea un sistema de mapeo electromecánico mediante un catéter denominado cell-fix NOGA, que incluye un método de identificación electrofisiológica del área infartada y simultáneamente se hace el tratamiento celular, inmovilizando mediante succión la zona infartada con un sistema desplegable tipo “ventosa”. Así es posible determinar con precisión qué área del miocardio está viable y cuál no, y se precisa mejor el sitio de la inyección. La desventaja es lo costoso del sistema y que no todos los centros tienen acceso a este.⁴⁸

Inyección a través de las venas coronarias: e ste sistema se basa en el empleo de un catéter que tiene incorporado en su punta un sistema de ultrasonido para guiarlo y una aguja extensible que permite la inyección de las células mononucleares en el miocardio. Este método se ha empleado de forma experimental en pacientes con cardiopatía isquémica, para inyectar mioblastos en las áreas de miocardio no viables. En contraste con la vía transendocárdica, en que las células se inyectan en forma perpendicular a la pared ventricular, con este sistema se inyectan en forma paralela a la pared del ventrículo y con mayor profundidad. Se debe destacar que la colocación del catéter en la vena coronaria específica no es un procedimiento fácil ni carente de riesgo.⁴⁹

Momento de la administración

La terapia celular tiene indicaciones en diferentes situaciones:

•  Eventos agudos, como el IM y traumas cardíacos.

•  Enfermedades crónicas: cardiopatía isquémica crónica, miocardiopatías dilatadas, cardiopatía en el curso de la enfermedad de Chagas.⁵⁰

No existen conclusiones sobre cuál es el momento óptimo para efectuar el trasplante de células después de un IM. Algunos estudios en modelos animales, así como en humanos, sugieren que el tratamiento con células es más beneficioso después del proceso agudo inflamatorio que sigue al IM, pero antes de que comience la fase activa del remodelado ventricular.⁵¹

Sin embargo, en 2 ensayos clínicos con la utilización de CMH, el beneficio de la función se encontró trasplantado células pocas horas después del infarto.^38,52

Debido a la fisiopatología de la evolución del IM, parece ser que el momento del trasplante tiene un efecto sobre el proceso de transdiferenciación in vivo. Si la transdiferenciación es dependiente del medio, como sugieren algunos trabajos, y las CMH se inyectan en una zona de escara fibrótica, se diferenciarán hacia fibroblastos, mientras que si se inyectan de forma temprana en la zona del infarto donde aún existe miocardio viable, esto inducirá a las células trasplantadas a diferenciarse hacia células musculares, y así contribuir a la miogénesis. Como la CMH responde de forma diferente a la respuesta inflamatoria del huésped y los diversos tipos de células tienen diferentes momentos óptimos para que ocurra el implante con el máximo de beneficio, se requiere la realización de estudios que permitan esclarecer y definir lo relacionado con el momento óptimo para la administración celular.

Número de células a administrar

El número de CMH administradas ha sido variable en los diferentes trabajos. Para su identificación se ha utilizado generalmente el marcador CD34+.

El numero de células esta en dependencia de:

• Tipo de célula: cuando se administra una población de células de la MO sin purificar su número ha variado entre 1 a 10 x 10 6 células CD34+, 38,53 mientras que cuando se emplean fracciones celulares purificadas, como la CD 133+ su número ha sido de 1,5 a 2,8 x 10 6 . 47
• Fuente de obtención: en el caso de trasplantes con células movilizadas y obtenidas de la SP , la cantidad ha oscilado entre 13 y 80 x 10 6 de CD34+ y entre 4,5 y 63,5 x 10 9 las de CMN+, 45 número mayor que el que se obtiene de MO.
• Vía de administración: cuando se emplea la vía intravascular, el número de células requeridas es mayor por la dispersión celular que ocurre, mientras que en la inyección intramiocárdica, ya sea por vía epicárdica o transendocárdica, se utiliza una cantidad menor de células. De hecho, se ha evaluado como una posibilidad el efectuar implantes celulares repetidos cuando se utilizan catéteres percutáneos.

No existen estudios que comparen el número de células administradas con la mejoría de la función miocárdica. Con toda seguridad, la continuidad de los estudios en este campo permitirán precisar la cantidad óptima de células a implantar.